Contributions polygéniques à la performance sur la tâche de risque analogique de ballon

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

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La prise de décision risquée est un endophénotype héréditaire courant observé dans de nombreux troubles psychiatriques. Son architecture génétique sous-jacente n’est pas complètement explorée. Nous avons examiné le comportement dans le cadre de la Balloon Analogue Risk Task (BART), qui teste la prise de décision risquée, dans deux échantillons indépendants d'ascendance européenne. Un échantillon (n = 1 138) comprenait des participants en bonne santé et certains patients psychiatriques (53 schizophrénie, 42 troubles bipolaires, 47 TDAH) ; l'autre (n = 911) exclu pour traitement récent de divers troubles psychiatriques mais pas du TDAH. Les participants ont fourni de l'ADN et effectué le BART, indexé par des pompes ajustées en moyenne. Nous avons construit un score de risque polygénique (PRS) pour la découverte dans chaque ensemble de données et l'avons testé dans l'autre en tant que réplication. Par la suite, une MEGA-analyse à l'échelle du génome, combinant les deux échantillons, a testé la corrélation génétique avec l'auto-évaluation de la prise de risque dans l'échantillon de la biobanque britannique et les phénotypes psychiatriques caractérisés par la prise de risque (TDAH, trouble bipolaire, trouble lié à la consommation d'alcool, consommation antérieure de cannabis). ) au sein du Consortium de génomique psychiatrique. Le PRS pour les performances BART dans un ensemble de données prédisait les performances des tâches dans l'échantillon de réplication (r = 0,13, p = 0,000012, pFDR = 0,000052), tout comme l'analyse réciproque (r = 0,09, p = 0,0083, pFDR = 0,04). L'exclusion des participants ayant des diagnostics psychiatriques a produit des résultats similaires. Le MEGA-GWAS a identifié un seul SNP (rs12023073 ; p = 3,24 × 10−8) proche de l'IGSF21, une protéine impliquée dans les synapses cérébrales inhibitrices ; des échantillons de réplication sont nécessaires pour valider ce résultat. Un PRS pour la consommation de cannabis autodéclarée (p = 0,00047, pFDR = 0,0053), mais pas de prise de risque autodéclarée ou de statut de trouble psychiatrique, prédisait le comportement sur le BART dans notre échantillon MEGA-GWAS. Les résultats révèlent une architecture polygénique de prise de décision risquée telle que mesurée par le BART et mettent en évidence son chevauchement avec la consommation de cannabis.

La capacité de prendre des décisions dans des conditions incertaines qui impliquent un équilibre entre risque et récompense est fondamentale pour le succès et la survie, et les comportements à risque élevé sont courants chez les personnes atteintes de certains troubles neuropsychiatriques [1,2,3,4,5,6] . Pour ces raisons, les bases biologiques des comportements à risque, y compris ses fondements neuronaux [7, 8] et son architecture génétique [9, 10], ont fait l'objet d'un intérêt récent. La propension ou la tolérance au risque peut être évaluée à l'aide de questionnaires, tels que l'échelle DOSPERT [11] et d'autres enquêtes sur les préférences individuelles [12], tandis que la prise de risque réelle peut être mesurée à l'aide de tests de laboratoire tels que l'Iowa Gambling Task [13]. ], la Cambridge Gambling Task [14] et la Balloon Analogue Risk Task (BART) [3]. Il est important de noter que différentes mesures de prise de risque, qu’elles soient auto-déclarées ou en laboratoire, sont peu corrélées et peuvent mesurer des processus sous-jacents distincts [15].

Il est prouvé que la prise de risque est héréditaire. Une étude jumelle a estimé les contributions des gènes et de l'environnement à la propension à prendre des risques, en utilisant une échelle intégrant sept domaines de prise de risques, et a révélé des influences environnementales génétiques additives mais uniques individuellement [9]. Les estimations de l'héritabilité variaient entre 29 et 55 % pour les différents domaines de prise de risque dans une méta-analyse d'études jumelles [9]. Dans une autre étude jumelle, qui mesurait la prise de risque dans le cadre de l'Iowa Gambling Task, un facteur de « prise de décision » latent a été identifié et des facteurs génétiques expliquaient 35 %, 20 % et 46 % de la variance dans un échantillon testé longitudinalement. à trois reprises au cours du développement de l'adolescent [16].

Certains progrès dans l'identification de gènes spécifiques contribuant à la prise de risque ont été réalisés dans le cadre de grandes études d'association pangénomiques (GWAS). Des études sur la prise de risque autodéclarée sur de très grands échantillons provenant de 23andMe et de la UK Biobank, entre autres, ont produit de nombreuses associations (17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25). Les données convergentes de ces analyses impliquaient la Cell Adhesion Molecule 2 (CADM2), un gène d'adhésion des cellules neurales, dans plusieurs phénotypes de prise de risque (18, 20, 21, 22, 24) et étendues aux phénotypes de consommation de drogues et d'alcool (23, 25). ,26,27,28]. Dans une étude menée auprès de participants à la UK Biobank, l'auto-évaluation en tant que « preneur de risque » était associée aux loci sur les chromosomes 3 (rs13084531, mettant en évidence CADM2) et 6 (rs9379971) et partageait un risque génétique significatif avec la schizophrénie, le trouble bipolaire, le déficit d'attention. trouble d'hyperactivité, trouble de stress post-traumatique, tabagisme et obésité [21]. La plus grande étude sur la prise de risque autodéclarée à ce jour a inclus plus d'un million d'individus et a identifié 99 loci de risque [24], impliquant des gènes impliqués dans la neurotransmission glutamatergique et GABAergique. Enfin, une interaction entre une variante de la phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase (LHPP) et la dépendance à l'alcool a modéré les antécédents autodéclarés de comportement sexuel à risque et a été associée à des circuits cérébraux précédemment impliqués dans l'inhibition des comportements à risque (29). Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que la prise de risque est un trait complexe hautement polygénique, dû à de nombreuses variantes génétiques ayant un faible effet. Une complexité supplémentaire est introduite par la méthode d'évaluation du phénotype, qu'il s'agisse d'attributions de personnalité autodéclarées ou de performances objectives lors d'un test de laboratoire.